TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA UNG THƯ TIỀN LIỆT TUYẾN

1. Tổng quan chung về ung thư tiền liệt tuyến

1.1. Giải phẫu và chức năng tiền liệt tuyến

Tuyến tiền liệt (prostate gland) là một tuyến sinh dục phụ nằm ở chậu hông nam giới, dưới bàng quang, trước túi tinh và nằm sau dưới khớp mu. Ở nam giới trưởng thành có trọng lượng trung bình khoảng 20g, là một khối hỗn hợp bao gồm mô tuyến (chiếm chủ yếu) và mô xơ-cơ vây quanh đoạn đầu của niệu đạo. Mô tuyến có chức năng tiết ra chất dịch hòa lẫn với tinh trùng và dịch từ các tuyến dịnh dục phụ khác tạo thành tinh dịch (chiếm 25% lượng tinh dịch), góp phần vào sự vận động và nuôi dưỡng tinh trùng

Hình 1: Giải phẫu tiền liệt tuyến

1.2. Khái niệm về ung thư tiền liệt tuyến.

Ung thư tiền liệt tuyến là những tổn thương ác tính xuất phát từ các tế bào của tuyến tiền liệt, trong đó 95% là ung thư biểu mô tuyến (xuất phát từ tế bào biểu mô của cấu trúc tuyến và ống tuyến), còn lại là có nguồn gốc từ các loại tế bào khác: ung thư biểu mô đường niệu, ung thư mô liên kết (sarcoma), lymphoma hoặc từ nơi khác di căn tới tiền liệt tuyến (hiếm gặp). Nội dung của bài viết này chủ yếu nói về loại ung thư biểu mô tuyến của tuyến tiền liệt, sau đây gọi tắt là ung thư tiền liệt tuyến.

1.3. Dịch tễ và tiên lượng ung thư tiền liệt tuyến

Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới năm 2018, mỗi năm có khoảng 1,276,106 người mắc ung thư tiền liệt tuyến. Ở nam giới, ung thư tiền liệt tuyến đứng thứ hai về tỉ lệ mắc (chỉ sau ung thư phổi) và đứng thứ năm về tỉ lệ tử vong do ung thư. Ung thư tiền liệt là một trong những bệnh ung thư có liên quan mật thiết với tuổi, bệnh rất hiếm gặp người < 40 tuổi, tỉ lệ mắc tăng dần theo tuổi, lứa tuổi gặp nhiều nhất là 65- 74 tuối

So với các loại ung thư khác ở nam giới, ung thư tiền liệt tuyến là ung thư có tiên lượng tốt. Tại các nước phát triển, tỉ lệ sống sau 5 năm ở giai đoạn chưa di căn (tại chỗ, tại vùng) đạt gần 100% và với giai đoạn di căn (giai đoạn 4) là 31%.

1.4. Triệu chứng của ung thư tiền liệt tuyến

Giai đoạn sớm: thường không có triệu chứng, chủ yếu được phát hiện tình cơ qua khám sức khỏe tổng quát hoặc chủ động qua chương trình sàng lọc phát hiện sớm ung thư tiền liệt tuyến

Giai đoạn tiến xa, di căn:  triệu chứng đa dạng, phụ thuộc vào mức độ lan tràn của u và cơ quan bị di căn.

Triệu chứng của đường tiểu dưới: triệu chứng gây ra bởi phát triển, xâm lấn của khối u ra xung quanh. Các triệu chứng có thể gặp: tiểu khó, tiểu dắt, tiểu không hết bãi, tiểu máu, …

Triệu chứng của di căn:

· Di căn xương (hay gặp): đau xương, đau cột sống, gãy xương bệnh lý

· Khác: đau hạ sườn phải, gan to (di căn gan); ho, khó thở (di căn phổi), …

1.5. Phương pháp chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến.

Bệnh nhân có khối u nghi ngờ ở tiền liệt tuyến cần được chẩn đoán xác định bằng sinh thiết kim.

Kỹ thuật: có 2 phương pháp

· Sinh thiết u tiền liệt tuyến qua đường trực tràng (phổ biến)

· Sinh thiết qua đường tầng sinh môn (ít phổ biến hơn)

Mục đích:

· Chẩn đoán xác định ung thư tiền liệt tuyến

· Đánh giá độ mô học của khối u qua thang điểm Gleason

1.6. Điều trị ung thư tiền liệt tuyến

Điều trị ung thư tiền liệt tuyến là điều trị đa mô thức, tức là phối hợp nhiều phương pháp với nhau, bao gồm các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng và điều trị toàn thân

Các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng: chỉ định khi bệnh ở giai đoạn khu trú tại chỗ, tại vùng, chưa di căn xa.

· Phẫu thuật cắt tiền liệt tuyến (prostatectomy)

· Xạ trị (radiotherapy): xạ ngoài, xạ trị áp sát liều cao

· Nhiệt lạnh (cryotherapy)

· Siêu âm hội tụ cường độ cao -High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)

Phương pháp điều trị toàn thân: khi bệnh ở giai đoạn tiến xa, tái phát, di căn.

· Điều trị nội tiết (hormone therapy)

· Hóa trị (chemotherapy)

· Điều trị đích (targeted therapy)

· Điều trị miễn dịch (immunotherapy)

Các yếu tố ảnh hưởng quyết định tới việc lựa chọn phương thức điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân cụ thể, bao gồm:

· Yếu tố liên quan đến bệnh ung thư: Giai đoạn bệnh, độ mô học, đặc điểm phân tử của khối u, nồng độ PSA…

· Yếu tố liên quan tới phương pháp điều trị: những lợi ích có thể mang lại và tác dụng phụ không mong muốn có thể xảy ra của từng liệu pháp điều trị, phương tiện sẵn có của cơ sở y tế.

· Yếu tố liên quan tới người bệnh: tuổi; thể trạng chung; bệnh lý phối hợp; đặc điểm tâm tư, nguyện vọng của người bệnh và gia đình; điều kiện kinh tế, …

2. Các phương pháp điều trị nội khoa ung thư tiền liệt tuyến

2.1. Điều trị nội tiết.

2.1.1. Khái niệm và cơ sở của điều trị nội tiết trong ung thư tiền liệt tuyến

Ung thư tiền liệt tuyến là ung thư phụ thuộc nội tiết, tế bào ung thư tiền liệt tuyến cần hooc-môn androgen để phát triển. Điều trị nội tiết trong ung thư tiền liệt tuyến là các biện pháp làm ngăn chặn sự tác động của androgen lên tế bào ung thư tiền liệt tuyến thông qua các cơ chế khác nhau.

 Androgen là một nhóm hooc-môn sinh dục nam, trong đó testosterone là androgen chính, đóng vai trò chủ đạo trong đặc điểm sinh học và chức năng sinh sản ở nam giới.

Ở nam giới bình thường ở tuổi trưởng thành, testosterone được sản xuất chủ yếu bởi tế bào Leydig ở tinh hoàn (95%), còn lại chủ yếu được sản xuất từ tuyến vỏ thượng thận (5%). Sự sản xuất testosterone ở tinh hoàn được chi phối bởi hệ trục dưới đồi-yên: thùy trước tuyến yên sản xuất hooc-môn kích thích hoàng thể - LH (Luteinizing Hormon) kích thích tế bào Leydig của tinh hoàn sản xuất testosterone; sự điều hòa sản xuất LH của tuyến yên lại bị chi phối bởi hooc-môn giải phóng LH- LHRH (LH Releasing Hormon) của vùng dưới đồi. Như vậy quá trình điều hòa sản xuất testosterone được thực hiện bởi một “dây chuyền” liên hoàn: vùng dưới đồi – thùy trước tuyến yên – tinh hoàn. Ở người bệnh ung thư tiền liệt tuyến, ngoài nguồn gốc từ tinh hoàn, tuyến thượng thận, androgen còn được sản xuất bởi chính tế bào ung thư.

Hình 2: Sơ đồ nguồn gốc và tác động của androgen lên mô đích (nguồn:tau.amegroups.com)

2.1.2. Chỉ định điều trị nội tiết

· Giai đoạn di căn

· Giai đoạn tái phát hoặc vẫn còn tổn thương sau điều trị phẫu thuật, xạ trị

· Giai đoạn chưa di căn: điều trị nội tiết thường được phối hợp với phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng như xạ trị, phẫu thuật trong điều trị ban đầu.

2.1.3. Các phương pháp điều trị nội tiết

Mục đích của điều trị là nhằm làm giảm tác động của androgen lên tế bào ung thư. Các biện pháp này được gọi chung là là liệu pháp loại bỏ tác động của androgen- Androgen Deprivation Therapy (ADT). Điều này có thể được thực hiện hiện bằng cách cách tác động vào các chặng khác nhau của con đường tác động của androgen lên tế bào ung thư, bao gồm:

· Làm giảm sản xuất androgen từ tinh hoàn

· Ức chế quá trình tổng hợp androgen (từ tinh hoàn, tuyến thượng thận, tế bào ung thư)

· Ngăn chặn sự tương tác của androgen với tế bào ung thư (thuốc kháng Androgen)

2.1.3.1. Các phương pháp làm giảm sản xuất androgen từ tinh hoàn (sau đây gọi chung là liệu pháp cắt tinh hoàn)

- Phẫu thuật cắt hai tinh hoàn: Đây là phương pháp hiệu quả, giúp làm giảm nhanh lượng testosterone trong máu. Có thể ảnh hưởng tới tâm lý và thẩm mỹ của người bệnh, do vậy có thể cắt tinh hoàn dưới bao (để lại bao tinh hoàn, bìu) hoặc cấy tinh hoàn nhân tạo (artificial testicles)

- Thuốc đồng vận LHRH (LHRH agonist): là những hoạt chất tổng hợp cấu trúc tương tự LHRH, khi sử dụng lâu dài sẽ dẫn đến ức chế sản xuất LH của tuyến yên, qua đó ức chế sản xuất testosterone từ tinh hoàn (sau khoảng 21 ngày từ liều tiêm đầu tiên, nồng độ testosterone giảm xuống tương đương với người sau cắt tinh hoàn). Đây còn gọi là “cắt tinh hoàn bằng nội khoa” vì cho hiệu quả tương đương với phẫu thuật cắt tinh hoàn mà tinh hoàn vẫn được bảo tồn. Nhược điểm là nhóm thuốc trong những ngày đầu của lần dùng thuốc đầu tiên người bệnh có thể có những khó chịu do ảnh hưởng của việc tăng nhanh nồng độ testosterone trong máu trong thời gian ngắn trước khi giảm dần (có thể uống thuốc kháng androgen một vài tuần trước khi tiêm thuốc đồng vận LHRH để làm giảm tác dụng không mong muốn này), ngoài ra người bệnh cần phải tiêm nhắc lại thuốc này trong khoảng thời gian nhất định tùy từng loại thuốc (1 tháng/lần, 2 tháng/lần, 3 tháng/lần, 6 tháng/lần, …)

Một số thuốc đồng vận LHRH đang sử dụng: Goserelin (Zoladex), Leuprolide (Lupron, Eligard), Triptorelin (Trelstar), …

- Thuốc đối vận LHRH (LHRH antagonist): là những chất có khả năng tranh chấp với LHRH tự nhiên tại thụ thể LHRH của tuyến yên, do vậy mà LHRH tự nhiên không thể gắn được với thụ thể tương ứng của nó tại tuyến yên, làm tuyến yên không tiết LH để kích thích tinh hoàn sản xuất testosterone được. Do vậy mà thuốc gây giảm nhanh nồng độ testosterone trong thời gian ngắn và không gây hiện tượng tăng testosterone tạm thời như nhóm thuốc đồng vận LHRH. Đây cũng được gọi là một phương pháp “cắt tinh hoàn bằng nội khoa” vì cho hiệu quả tương đương với phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Một số thuốc đối vận LHRH: Abarelix (Planexis), Degarelix (Firmagon), …

2.1.3.2. Thuốc ức chế tổng hợp Androgen

Giảm sản xuất androgen bằng cách ức chế tổng hợp enzyme CYP17- một enzyme có vai trò quan trọng trong chu trình tổng hợp testosterone tại tinh hoàn, tuyến thượng thận và tế bào ung thư.

Chỉ định với ung thư tiền liệt tuyến đã kháng với liệu pháp cắt tinh hoàn.

Các thuốc thuộc nhóm này

Abiraterone (Zytiga), ketoconazol

2.1.3.3. Thuốc kháng Androgen: Hoạt động bằng cách cạnh tranh với androgen tại chính thụ thể androgen tại mô đích, bao gồm cả thụ thể của androgen trên tế bào ung thư tiền liệt tuyến, qua đó ngăn cản sự tác động của androgen lên tế bào ung thư. Thuốc kháng androgen thường được dùng phối hợp với liệu pháp cắt tinh hoàn.

Các thuốc thuộc nhóm kháng androgen:

- Nhóm steroid: Thuốc kháng androgen nhóm steroid vừa có tác dụng ức chế thụ thể androgen tại tế bào ung thư tuyến tiền liệt, vừa có tác động lên trục dưới đồi-yên thông qua tác động kháng gonadotropin.

Một số thuốc: Cyproterone acetate (Androcur), megestrol acetate (Megace), …trong đó Cyproterone acetate được sử dụng phổ biến hơn với ung thư tiền liệt tuyến

- Nhóm không steroid

+ Thế hệ 1: Bicalutamide (Casodex), flutamide (Eulexin), nilutamide (Nilandron)

+ Thế hệ 2: Enzalutamide (Xtandi), apalutamide (Erleada), darolutamide (Nubeqa)

Hình 3: Cơ chế tác động của điều trị nội tiết với ung thư tiền liệt tuyến

2.2. Hóa trị

Là biện pháp dùng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt tế bào ung thư. Hóa trị được chỉ định với ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn tái phát/di căn, dùng đơn thuần hoặc phối hợp với điều trị nội tiết. Các thuốc hóa chất thường dùng trong ung thư tiền liệt tuyến: Docetaxel, carbazitaxel, mitoxantrone

· Ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn, chưa điều trị nội tiết, thể tích khối u lớn: điều trị nội tiết kết hợp hóa trị docetaxel ngay từ đầu cho hiệu quả tốt hơn sơ với điều trị nội tiết đơn thuần.

· Ung thư tiền liệt tuyến đã kháng với liệu pháp kháng cắt tinh hoàn: hóa trị là chủ đạo.

o Phác đồ: docetaxel + steroid là phác đồ ưu tiên trong hóa trị bước 1,

o Phác đồ cabazitaxel + steroid được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân không phù hợp hoặc tiến triển sau điều trị bước 1 với docetaxel. Nghiên cứu cho thấy Cabazitaxel+ steroid giúp làm giảm nguy cơ tử vong so với abiraterone hoặc enzalutamide trên bệnh nhân tiến triển sau hóa trị bước 1 với docetaxel.

o Mitoxantrone + steroid: làm giảm triệu chứng, chưa có bằng chứng lợi ích về kéo dài thời gian sống thêm.

2.3. Điều trị đích

PARP (poly(ADP)-ribose polymerase) là một enzyme đóng vai trò trong quy trình sửa chữa những ADN của tế bào ung thư bị tổn thương do các tác nhân bên ngoài, đặc biệt là do hóa trị. Gen sửa chữa tái tổ hợp tương đồng - homologous recombination repair mutation (HRR) gen có tham gia vào quá trình sửa chữa AND tổn thương của tế bào bình thường giúp bộ gen được ổn định trước các tác nhân bên ngoài. Người mang đột biến gen tái tổ hợp sửa chữa tương đồng - homologous recombination repair mutation – HRRm) thì giảm khả năng sửa chữa của tế bào lành, dẫn đến mất ổn định bộ gen và từ đó hình thành tổn thương ung thư. Khoảng 20-30% bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến kháng liệu pháp cắt tinh hoàn có HRRm.Các nghiên cứu đã cho thấy rằng, sử dụng thuốc ức chế PARP (PARP inhibitor) trên những bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến có HRRm sẽ làm tế bào ung thư bị mất khả năng tự sửa chữa và chết đi.

Olaparib (Lynparza) là một thuốc kháng PARP đầu tiên được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ- Food and Drug Administration- FDA chấp thuận từ 5/2020 trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn, tiến triển sau điều trị với enzalutamid hoặc abirateron và có HRRm. Các HRRm thường gặp là BRCA1, BRCA1, ATM, …

2.4. Điều trị miễn dịch

2.4.1. Liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân (autologous cellular immunotherapy).

Là phương pháp sử dụng các tế bào miễn dịch được phân lập từ máu ngoại vi của người bệnh (tế bào T diệt tự nhiên- nature killer, tế bào T gây độc, …) và nuôi cấy, hoạt hóa trong môi trường đặc biệt bên ngoài nhằm tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, sau đó các tế bào này lại được truyền trở lại người bệnh

Sipuleucel-T (Provenge) một liệu pháp miễn dịch tế bào tự thân đã được FDA chấp thuận vào 4/2010 trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn đã kháng với liệu pháp nội tiết, không có hoặc có ít triệu chứng. Trên đối tượng kể trên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy việc điều trị Sipuleucel-T (Provenge) giảm được 22% nguy cơ tử vong và cho kết quả tốt hơn so với nhóm chứng về thời gian sống thêm trung bình (25.8 tháng so với 21.7 tháng) và tỉ lệ sống thêm 36 tháng (31.7% và 23.0%)

Một liều Sipuleucel-T (Provenge) chứa tối thiểu 50.000.000 tế bào CD54+ đã được hoạt hóa, mỗi liệu trình điều trị gồm 03 chu kỳ, mỗi chu kỳ cách nhau 02 tuần, truyền tĩnh mạch trong 60 phút.
 

Hình 4: Cơ chế tác động của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Nguồn: cancer.gov)

2.4.2. Liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitor therapy): là biệt pháp làm giải phóng tế bào T của cơ thể khỏi bị bị ức chế bởi tế bào ung thư, khi tế bào T được giải thoát sẽ thực hiện nhiệm vụ tiêu diệt tế bào tế bào ung thư.

Pembrolizumab (Keytruda) là một thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch bằng cách gắn với thụ thể PD-1 trên bề mặt tế bào T của cơ thể làm cho protein PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư không gắn được với thụ thể PD-1 của tế bào T nữa, do vậy tế bào T được giải phóng và tiêu diệt tế bào ung thư. Pembrolizumab được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến giai đoạn di căn, kháng với liệu pháp cắt tinh hoàn, tiến triển sau điều trị toàn thân bước 1 và xét nghiệm có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI-H) hoặc thiếu hụt gen sửa chữa ghép cặp sai (dMMR), là những xét nghiệm giúp yếu tố đánh giá khả năng đáp ứng với điều trị miễn dịch của tế bào u. Chỉ định này chủ yếu dựa trên nghiên cứu về hiệu quả của pembrolizumab trên 149 bệnh nhân thuộc các ung thư khác nhau, trong đó có ung thư tiền liệt tuyến. Kết quả bước đầu trên ung thư tiền liệt tuyến cho thấy đây là một lựa chọn điều trị khá an toàn, tuy nhiên hiệu quả lâu dài thì cần có thêm nghiên cứu về sau đề đánh giá.

ThS.BS. Lê Công Định

Khoa Nội Tiêu hóa theo yêu cầu

Tài liệu tham khảo

1. Bray F, Ferley J et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424
2. https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating/treating-pain.html
3. Celestia S Higano, Paul F Schellhammer et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer. 2009 Aug 15;115(16):3670-9
4. Emmanuel S Antonarakis, Josep M Piulats et al. Pembrolizumab for Treatment-Refractory Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):395-405