VAI TRÒ CỦA VI-RÚT VIÊM GAN TRONG UNG THƯ GAN

Ung thư gan vẫn là một thách thức sức khỏe toàn cầu với tỷ lệ mắc ngày càng tăng trên toàn thế giới. Ước tính rằng đến năm 2025 sẽ có 1 triệu người bị ảnh hưởng bởi ung thư gan mỗi năm. Ung thư gan là loại ung thư gan phổ biến nhất, chiếm khoảng 90% tổng số trường hợp. Trên thế giới ung thư gan là loại ung thư phổ biến thứ năm và là nguyên nhân gây tử vong thứ 2 trên cả 2 giới.  Tại Việt Nam, ung thư gan là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sức khỏe, đứng thứ nhất trong số sáu bệnh ung thư chính (gan, phổi, vú, dạ dày, đại trực tràng và bệnh bạch cầu).

Các yếu tố nguy cơ chính của ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm xơ gan, nhiễm vi-rút viêm gan B mạn tính, nhiễm vi-rút viêm gan C, đồng nhiễm vi-rút viêm gan B và vi-rút viêm gan D, thực phẩm bị nhiễm aflatoxin, uống rượu, béo phì, hút thuốc và đái tháo đường týp II. Các yếu tố bao gồm vi-rút viêm gan B, vi-rút viêm gan C và vi-rút viêm gan D đóng vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ung thư gan. Nhiễm viêm gan B là yếu tố nguy cơ cao đối với ung thư gan, chiếm khoảng 50% tỷ lệ mắc ung thư gan. Nguy cơ nhiễm viêm gan C dẫn đến ung thư giảm đáng kể nhờ điều trị của thuốc kháng vi-rút nhưng khoảng 30% ung thư gan là do nhiễm vi-rút viêm gan C. Đồng nhiễm hoặc nhiễm chéo viêm gan D và viêm gan B sẽ làm tăng nguy cơ mắc ung thư gan ở bệnh nhân nhiễm viêm gan B mạn tính lên gấp 2 đến 6 lần và tiến triển nhanh của ung thư gan.  

1. Cơ chế gây ung thư gan do nhiễm vi-rút

Cơ chế bệnh lý của ung thư là một quá trình phức tạp gồm nhiều bước. Sự tương tác của các yếu tố khác nhau dẫn đến sự biến đổi ác tính của tế bào gan và sự phát triển sớm của ung thư. Hơn 90% trường hợp ung thư gan xảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh viêm gan mạn tính. Viêm gan mạn tính do nhiễm vi-rút và phản ứng miễn dịch liên tục sẽ dẫn đến tổn thương mô gan, đồng thời gây ra xơ gan. Xơ gan tiến triển gây tăng nguy cơ ung thư gan. Trong quá trình phát triển của bệnh viêm gan mạn tính và xơ gan, các thành phần của hệ thống miễn dịch như vi môi trường và tác động trực tiếp của vi-rút đến hệ gen của tế bào gan dẫn đến mất ổn định nhiễm sắc thể, mạch máu mới trong gan và gây biến đổi tế bào gan là nguyên nhân gây ung thư gan.

Viêm gan vi-rút B, viêm gan vi-rút C và viêm gan vi-rút D phối hợp lây nhiễm vào các tế bào thông qua các cơ chế khác nhau, dẫn đến sự xuất hiện của ung thư gan. Nhiễm viêm gan C mạn tính thúc đẩy quá trình tái lập trình trao đổi chất dẫn đến nhiễm mỡ, gây ra viêm gan và kích thích sự phát triển của xơ gan và tiến triển thành xơ gan, và hầu hết các trường hợp ung thư gan liên quan đến viêm gan C đều dựa trên tình trạng xơ gan. Viêm gan vi-rút D là một vi-rút khiếm khuyết phải phụ thuộc vào viêm gan B để tồn tại. Nhiễm viêm gan vi-rút D cấp tính có thể dẫn đến các bệnh gan nghiêm trọng hơn do đồng nhiễm hoặc chồng chéo với nhiễm viêm gan B, trong khi nhiễm viêm gan vi-rút D mạn tính sẽ làm tăng tốc độ tiến triển của xơ gan, đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh nhân đến xơ gan và cuối cùng làm tăng nguy cơ mắc ung thư gan.

Ung thư gan liên quan đến viêm gan B xảy ra ở xơ gan và gan bình thường, cho thấy rằng nhiễm vi-rút có thể có cơ chế phân tử gây ung thư và gây viêm gan mạn tính khác biệt. Nhiễm vi-rút gây ra đột biến gen trong tế bào gan và kích hoạt sự biến đổi tế bào gan. Người ta phát hiện ra rằng khoảng 25% khối u gan có đột biến dòng soma. Mặc dù tần suất xuất hiện của hầu hết các đột biến này thấp (10%), nhưng vẫn có một số đột biến gen thường xuyên xảy ra ở tế bào gan của bệnh nhân ung thư, chẳng hạn như TERT, TP53 và CTNNB1. Những gen này thường là gen ức chế khối u hoặc gen tiền ung thư trong bộ gen của vật chủ, có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện ung thư gan.

Trong số năm loại vi-rút viêm gan, vi-rút viêm gan A và vi-rút viêm gan E thường chỉ được coi là gây viêm gan cấp tính, do đó không gây ung thư gan.

Hình 1: Cơ chế sinh bệnh học phân tử của vi-rút viêm gan và ung thư gan

2. Quá trình tiến triển của vi-rút viêm gan B gây ung thư gan

Nhiễm vi-rút viêm gan B vẫn là một vấn đề y tế công cộng quan trọng trên toàn cầu với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Mặc dù đã có vắc-xin phòng ngừa và liệu pháp kháng vi-rút để ngăn chặn sự tiến triển của bệnh và giảm nguy cơ ung thư gan, nhưng khoảng 257 triệu người trên toàn thế giới vẫn đang sống chung với nhiễm vi-rút viêm gan B mạn tính. Viêm gan B gây ra hơn 850.000 ca tử vong hàng năm và là nguyên nhân phổ biến nhất gây ung thư gan (44% đến 55%). Phần lớn các trường hợp nhiễm viêm gan B xảy ra ở châu Á và châu Phi cận Sahara chiếm 60% số ca ung thư gan, so với chỉ 20% ở châu Âu. Ung thư gan cũng là nguyên nhân quan trọng gây tử vong ở bệnh nhân nhiễm viêm gan B. So với bệnh nhân không xơ gan, bệnh nhân xơ gan liên quan đến viêm gan B có nguy cơ mắc ung thư gan cao gấp 31 lần và tỷ lệ tử vong tăng gấp 44 lần. Một số yếu tố nguy cơ khác đối với ung thư gan làm tăng nguy cơ mắc bệnh ở người mang viêm gan B bao gồm giới tính nam, tuổi già, tiền sử gia đình, loại vi-rút và xơ gan.

Hiện nay, việc cải thiện điều kiện sức khỏe xã hội, chương trình tiêm chủng viêm gan B và điều trị kháng vi-rút hiệu quả đã làm giảm tỷ lệ nhiễm viêm gan ở nhiều khu vực có tỷ lệ mắc viêm gan B cao. Tuy nhiên, ngay cả với các chương trình tiêm chủng phổ cập, về bản chất cũng không thể ngăn ngừa được các trường hợp nhiễm viêm gan B cấp tính, đặc biệt ở các nhóm có nguy cơ cao. Phương pháp điều trị kháng vi-rút hiện tại đối với viêm gan B không thể loại bỏ DNA của vi- rút trong mô gan để đạt được hiệu quả chữa khỏi hoàn toàn. Ngoài ra, việc truyền máu và các sản phẩm máu không đúng cách, quan hệ tình dục không an toàn, tiêm chích ma túy và lây truyền từ mẹ sang con đều có thể góp phần lây truyền viêm gan B.

2.1. Cơ chế phân tử của viêm gan B dẫn đến ung thư gan

Vi-rút viêm gan B là một loại vi-rút DNA, và bộ gen của nó bao gồm một DNA vòng kép có chiều dài khoảng 3200 nucleotide. Bộ gen của vi-rút thoát khỏi khả năng miễn dịch của cơ thể thông qua đột biến gen. Do cơ thể không loại bỏ hoàn toàn vi-rút viêm gan B nên vi-rút viêm gan B vẫn tồn tại ở dạng ổn định tiến triển thành bệnh mạn tính và bộ gen của vi-rút viêm gan B có thể tích hợp vào DNA của người bệnh và trở thành người lành mang bệnh. Khi bộ gen của vi-rút viêm gan B tích hợp vào bộ gen của người bệnh, sẽ kích hoạt các gen tiền ung thư, ức chế các gen ức chế khối u, chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào và, gây ra hiện tượng tân mạch, làm giảm tính ổn định của bộ gen chủ, gây ra sự tái tạo tế bào gan, thúc đẩy quá trình xơ gan và do đó đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện của ung thư gan. (Hình1)

2.2. Quản lý và điều trị ung thư gan do viêm gan B gây ra

Dự phòng và điều trị sớm là chiến lược được lựa chọn để giảm tỷ lệ mắc ung thư gan do viêm gan B gây ra, bao gồm tiêm chủng để ngăn ngừa nhiễm viêm gan B, theo dõi tiến triển xơ hóa gan bằng các dấu ấn sinh học như AFP, DCP, PIVKA-II, siêu âm gan, đo độ đàn hồi gan (FibroScan). Sử dụng các thuốc kháng vi-rút hiệu quả như entecavir (ETV), tenofovir alafenamide fumarate (TAF) và tenofovir disoproxil fumarate (TDF) để điều trị hiệu quả viêm gan B. Tuy nhiên, liệu pháp kháng vi-rút hiện tại cũng gặp khó khăn trong việc chữa khỏi hoàn toàn nhiễm viêm gan B.

Điều trị ung thư gan theo giai đoạn và chức năng gan. Ở giai đoạn tại chỗ phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân bao gồm phẫu thuật cắt gan và ghép gan. Hóa trị và xạ trị thường được sử dụng cho những bệnh nhân không thể điều trị bằng phẫu thuật. Đốt sóng cao tần số là phương pháp chính để điều trị trong các trường hợp không phẫu thuật được.

Liệu pháp điều trị toàn thân bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát và kháng thể đơn dòng. So với các phương pháp điều trị truyền thống, việc sử dụng các liệu pháp toàn thân, bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI), kháng thể đơn dòng và các thuốc phân tử nhắm mục tiêu khác có thể đạt được điều trị cá nhân thể hoá, đặc biệt là cải thiện tỷ lệ sống thêm của bệnh nhân không thể điều trị bằng phẫu thuật.

Hình 2: Quản lý và điều trị ung thư gan do viêm gan B gây ra

3. Ung thư gan do vi-rút viêm gan C gây ra

Nhiễm vi-rút viêm gan C chiếm khoảng 30% số ca ung thư gan, ảnh hưởng đến hơn 71 triệu người trên toàn thế giới. Hầu hết các ung thư gan liên quan đều dựa trên nền xơ hóa gan hoặc xơ gan. Ngay cả sau khi điều trị viêm gan C, tình trạng xơ hóa gan còn sót lại vẫn có nguy cơ tiến triển thành ung thư gan và cần được theo dõi sát. Phản ứng miễn dịch lâu dài và tình trạng viêm có thể gây tổn thương liên tục cho mô gan và kích thích sự hình thành xơ gan. Xơ hóa gan là một bước quan trọng trong sự phát triển của ung thư gan do viêm gan C gây ra. Ngược lại với viêm gan B, vi –rút viêm gan C không tích hợp các gen vi-rút của nó vào bộ gen của tế bào chủ và do đó không gây đột biến trực tiếp ở các gen của tế bào chủ. Ung thư gan do viêm gan C gây ra chủ yếu liên quan đến đáp ứng miễn dịch của tế bào gan và tình trạng viêm mạn tính, dẫn đến sự xuất hiện của xơ gan và cuối cùng phát triển thành ung thư gan.

Một mối lo ngại khác là tình trạng đồng nhiễm viêm gan B và viêm gan C. Bệnh tiến triển nhanh hơn ở những người đồng nhiễm so với những người chỉ nhiễm một loại vi-rút. Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B/viêmgan C mạn tính có tiến triển xơ hóa nhanh hơn và có nguy cơ xơ gan mất bù và ung thư gan cao hơn so với bệnh nhân chỉ nhiễm một trong hai loại vi-rút. Hiện tại, tỷ lệ đồng nhiễm viêm gan B/viêmgan C trên toàn cầu vẫn chưa rõ ràng và khác nhau ở các khu vực khác nhau.

Viêm gan C là một loại vi-rút RNA và bộ gen của nó là một chuỗi RNA dương đơn chuỗi có chiều dài khoảng 9500 nucleotide. Vì RNA của vi-rút viêm gan C có thể dễ dàng biến đổi nên nó có thể tiếp tục nhân lên trong cơ thể bằng cách thoát khỏi sự tấn công miễn dịch của cơ thể bằng cách đột biến. Vi-rút viêm gan C gây ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào, làm tế gan sinh ra nhưng không chết đi từ đó hình thành các khối u gan. Ngoài ra vi-rút viêm gan C còn kích thích các quá trình tăng trưởng tế bào xơ, tăng sinh tạo các mạch máu mới, tăng sinh các yếu tố tăng trưởng biểu mô, trung mô, tăng quá trình viêm gây nên mất ổn định gen của tế bào gan, rối loạn quá trình chuyển hoá mỡ, gây nên tình trạng xơ gan và phát triển thành ung thư gan.

Hình 3: Cơ chế phân tử viêm gan C dẫn đến ung thư gan

4. Ung thư gan do vi-rút viêm gan D gây ra

Vi-rút viêm gan D (HDV) là một loại vi-rút thiếu RNA cảm giác âm tính chuỗi đơn hình tròn, chỉ mã hóa một protein δ hoặc kháng nguyên δ (HDAg) và phải phụ thuộc vào sự hiện diện của kháng nguyên bề mặt viêm gan B để sao chép, do đó chỉ ảnh hưởng đến những bệnh nhân nhiễm viêm gan B. Viêm gan D ảnh hưởng đến khoảng 20 đến 40 triệu người trên toàn thế giới và khoảng 5% số người nhiễm viêm gan B trên toàn thế giới đồng nhiễm. Nhiễm vi-rút viêm gan D mạn tính được coi là dạng viêm gan siêu vi nặng nhất ở người. Nhiễm vi-rút viêm gan D tiến triển nhanh hơn các bệnh nhiễm trùng viêm gan siêu vi mạn tính khác, có nhiều khả năng dẫn đến xơ gan và có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc ung thư gan. Vi-rút viêm gan D có thể xảy ra do đồng nhiễm viêm gan B (đồng nhiễm cả hai loại vi-rút trong cùng một lần phơi nhiễm) hoặc bội nhiễm (nhiễm vi-rút viêm gan D sau khi đã nhiễm viêm gan B, chẳng hạn như ở những người có HBsAg dương tính). Nhiễm vi-rút viêm gan D mạn tính nghiêm trọng hơn nhiễm viêm gan B mạn tính. Tốc độ tiến triển của xơ hóa gan tăng lên ở những bệnh nhân đồng nhiễm và nguy cơ mắc ung thư gan cao gấp ba lần so với những bệnh nhân chỉ nhiễm viêm gan B.

Về cơ chế của ung thư gan do viêm gan D gây ra, kết quả của các nghiên cứu hiện nay chưa rõ ràng. Vì vi-rút viêm gan D là một loại vi-rút RNA không thể tích hợp các gen của vi-rút vào bộ gen của vật chủ và phải phụ thuộc vào viêm gan B để sao chép nên vi-rút viêm gan D khó có thể trực tiếp gây ra ung thư gan. Ung thư gan do vi-rút viêm gan D gây ra thường liên quan đến sự tương tác giữa vi-rút viêm gan D và vi-rút viêm gan B, và làm trầm trọng thêm sự phát triển của xơ hóa và xơ gan trong viêm gan siêu vi mạn tính.

Về mặt điều trị, hiệu quả kém của các chất tương tự nucleoside đặc hiệu viêm gan B trong điều trị đồng nhiễm viêm gan B và D cũng như tính đặc hiệu của vòng đời vi-rút viêm gan D, cản trở sự phát triển của các thuốc đặc hiệu. Hiện nay, phương pháp điều trị lâm sàng duy nhất cho viêm gan D là IFN-α. Tuy nhiên, khó đạt được đáp ứng vi-rút lâu dài và không thể sử dụng ở bệnh nhân xơ gan, bệnh tự miễn đang hoạt động hoặc một số rối loạn tâm thần^1–4.

Kết luận

Ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến thứ năm và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư phổ biến thứ hai trên thế giới. Tỷ lệ mắc và tử vong của nó vẫn đang gia tăng và nó đã trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng. Trong số tất cả các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan, các yếu tố lây nhiễm, bao gồm viêm gan B, viêm gan C và viêm gan D là quan trọng nhất.

Người viết: ThS.BS. Trịnh Thu Hà – Khoa Nội II

Người duyệt: BSCKII. Nguyễn Thị Dùng – Trưởng khoa Nội Tiêu hóa Theo yêu cầu

Tài liệu tham khảo

1.       Hepatitis C Virus Enhances the Invasiveness of Hepatocellular Carcinoma via EGFR-Mediated Invadopodia Formation and Activation - PMC. Accessed November 26, 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6912298/

2.       Shen C, Jiang X, Li M, Luo Y. Hepatitis Virus and Hepatocellular Carcinoma: Recent Advances. Cancers. 2023;15(2):533. doi:10.3390/cancers15020533

3.       Gaillard F. Hepatocellular carcinoma | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org. Radiopaedia. doi:10.53347/rID-1442

4.       Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, Amadou A, Plymoth A, Roberts LR. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):589-604. doi:10.1038/s41575-019-0186-y

5         GLOBOCAN 2020. Vietnam cancer factsheet. Link: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheets.pdf.

6         Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan- Bộ y tế (2020). Https://kcb.vn/phac-do/quyet-dinh-so-3129-qd-byt-ngay-17-thang-07-nam-2020-ve-viec-.html.

7.       Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút B Bộ y tế (2015).

https://kcb.vn/thu-vien-tai-lieu/huong-dan-chan-doan-dieu-tri-benh-viem-gan-vi-rut-b.html