Để tối ưu hóa trong điều trị bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến xa thì sau khi đã xác định được mô học, các bác sĩ sẽ thực hiện xét nghiệm đột biến gen nhằm lựa chọn phương pháp điều trị đích. Theo các hiệp hội ung thư quốc tế khuyến cáo xét nghiệm tìm đột biến gen nên được thực hiện thường quy ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn có kiểu mô học dạng tuyến. Xét nghiệm tìm đột biến EGFR và ALK đang là một xét nghiệm thường được chỉ định vì tính sẵn có của thuốc điều trị và hiệu quả của nó.

1. Bệnh ung thư phổi là gì?

Theo thống kê, trên thế giới hiện nay có đến 18,1 triệu ca mắc bệnh ung thư và 9,6 triệu người tử vong do bệnh, ung thư phổi là căn bệnh nguy hiểm và gây ra gánh nặng toàn cầu.

Ung thư phổi là bệnh ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, bệnh có thể gặp phải ở cả nam và nữ, căn bệnh này có sự diễn tiến âm thầm lặng lẽ theo thời gian. Khi khối u ác tính có đường kính nhỏ hơn 1cm và phát triển dần, di căn theo chính đường hô hấp trong cơ thể của người bệnh, đặc biệt, các tế bào ung thư phổi có thể đi theo đường máu, di căn theo đường bạch huyết đến các hạch bạch huyết. Khi bệnh chuyển sang giai đoạn cuối thì tiên lượng bệnh là không còn, người bệnh chỉ có thể điều trị hỗ trợ giảm đau, ngăn ngừa biến chứng và kéo dài thêm sự sống. Bệnh ung thư phổi có 2 loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (20%) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (chiếm khoảng 80-85%, được chia làm 3 loại chính: ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy, và ung thư biểu mô tế bào lớn). Hai loại chính này của ung thư phổi hoàn toàn khác nhau về nguồn gốc, đặc điểm lâm sàng và sinh học cùng độ ác tính nên việc điều trị không giống nhau.

Xét nghiệm đột biến gien EGFR với điều trị trúng đích là một bước tiến mới quan trọng trong điều trị UTPKTBN. Tuy vậy, ung thư phổi nói chung vẫn là bệnh đang có nhiều khó khăn trong điều trị. UTPKTBN lan rộng là một nguyên nhân có số tử vong cao hơn so với ung thư vú, ung thư đại - trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến cộng lại. Hút thuốc là yếu tố nguy cơ đơn lẻ quan trọng nhất của ung thư phổi, có thể gây ra mọi loại ung thư phổi nhưng mạnh hơn cả là ung thư biểu mô tế bào gai và ung thư biểu mô tuyến.

Hình ảnh một số loại tế bào ung thư phổi

2. Phương pháp nhắm trúng đích kết hợp xét nghiệm gen được áp dụng trong điều trị ung thư phổi tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật, hiện tại chúng ta có thể kiểm tra đột biến gen để sử dụng thuốc điều trị nhắm đích. Các gen đột biến thường làm ung thư phát triển và di căn. Những loại thuốc nhắm đích giúp khóa những gen đột biến, ngăn chặn phát triển và thu gọn khối u. Hiện tai, chúng ta hoàn toàn có thể kiểm tra gen đột biết trên từng cá thể ung thư phổi. Với bệnh nhân phát hiện ung thư phổi, sinh thiết khối u là xét nghiệm cần thiết để kiểm tra loại tế bào ung thư phổi, đồng thời là các xét nghiệm gen EGFR và gen ALK nhằm điều trị với loại thuốc nhắm đích thích hợp đem lại hiệu quả cao và ít tác dụng phụ.

Nếu bệnh nhân không có những loại gen trên, thì phương pháp điều trị hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch mới được lựa chọn.

3. Các đột biến gen trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Trong thập kỷ qua, nhiều đột biến gen có liên quan đến ung thư phổi tế bào không nhỏ đã được phát hiện ở 16 gen, gồm các gen AKT1, ALK, BRAF, DDR2, EGFR, FGFR1, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, NTRK1, PIK3CA, PTEN, RET và ROS1 (Bảng dưới đây). Trong số các đột biến gen này, một số đột biến đã được nghiên cứu kỹ ở mức độ gen (trật tự các nucleotide) và ở mức độ protein (trình tự các acid amin trong chuỗi polypeptide của protein), qua các thử nghiệm lâm sàng có tác dụng làm tăng độ nhạy, một số đột biến làm giảm độ nhạy đối với điều trị đích và một số đột biến hiện còn chưa rõ ý nghĩa lâm sàng.

Đối với mỗi đột biến chúng ta sẽ có thuốc điều trị khác nhau, một số đột biến đang được nghiên cứu phát triển thuốc đặc trị đặc hiệu với từng đột biến. Hiện nay tại nước ta có 2 nhóm đột biến gen được áp dụng thuốc điều trị rộng rãi nhất là đột biến gen EGFR và gen ALK.

Đột biến Gen EGFR là gì?

Đột biến Gen EGFR hay còn gọi là Epidermal Growth Factor Receptor, được xem như thụ thể có yếu tố tăng trưởng biểu bì, đây là dạng đột biến rất thường được gặp những người mắc bệnh ung thư phổi (gần 20%). Thống kê gần đây cho biết, có đến 50% người Châu Á mắc bệnh ung thư phổi xuất hiện đột biến gen EGFR. Bên cạnh yếu tố chủng tộc; đột biến gen EGFR còn xuất hiện với tỉ lệ cao người bệnh ung thư phổi là nữ, những người không hút thuốc lá và có mô học là ung thư biểu mô tuyến.

Những bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ ở giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR được điều trị bằng các thuốc ức chế tyrosin kinase (thế hệ 1:erlotinib hoặc gefitinib; thế hệ 2: afatinib hoặc thuốc thế hệ 3 là osimertinib) để trì hoãn sự phát triển của bệnh và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR khi nào?

Chỉ định thực hiện xét nghiệm đột biến Gen EGFR khi:

· Cho bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng xét nghiệm giải phẫu bệnh hay mô bệnh học sinh thiết

· Bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ đã từng được điều trị đích với thuốc TKI và xuất hiện kháng thuốc, tức là khi bệnh tiến triển với phương pháp điều trị thứ nhất.

Quy trình xét nghiệm đột biến gen EGFR

Quy trình thực hiện xét nghiệm đột biến gen EGFR như sau:

· Bước 1: Mổ sinh thiết hoặc sinh thiết kim khối u hoặc tổn thương di căn ở người bệnh và gửi về phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh.

· Bước 2: Các kỹ thuật viên sẽ vùi nến mô u và cắt bệnh phẩm thành những lát nhỏ, đem nhuộm màu và sau đó được trải lên tấm kính nhỏ, bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ đọc lam dưới kính hiển vi để xác định loại mô học của khối bướu hoặc khối di căn. Nếu kết quả mô học của khối bướu là ung thư biểu mô tuyến, sẽ được đề nghị làm thêm xét nghiệm đột biến gen EGFR.

· Bước 3: Thực hiện xét nghiệm đột biến gen EGFR: Sau khi được bác sĩ giải phẫu bệnh khoanh vùng tế bào ung thư, xét nghiệm này được thực hiện bằng máy phân tích, có kết quả sau 1 - 2 tuần.

Hình ảnh hiển vi của ung thư phổi tế bào nhỏ phổi chỉ ra các tế bào ung thư kết thành nhân, lượng nhỏ tế bào chất và các đốm nhiễm sắc

Ý nghĩa của xét nghiệm đột biến gen EGFR

Xét nghiệm đột biến gen EGFR được thực hiện để giúp kiểm tra và điều trị sớm nhất bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, đây là một trong những giải pháp tối ưu để kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân mắc ung thư.

Xét nghiệm đột biến gen EGFR có ý nghĩa rất lớn trong việc xác định tình trạng đột biến gen của tế bào u ác tính và làm căn cứ cho việc lựa chọn phương pháp điều trị đích ở bệnh nhân ung thư phổi. Các trường hợp có khối u mang đột gen EGFR ở exon 18, 19 và 21 có chỉ định điều trị đích với thuốc TKI và ngược lại, các trường hợp không mang đột biến EGFR hiếm khi đáp ứng với thuốc TKI.

Xét nghiệm đột biến Gen ALK

ALK là viết tắt của anaplastic lymphoma kinase, tức là kinase của u lymphôm mất biệt hóa; cũng có nghĩa là ALK tyrosine kinase receptor. ALK được khuếch đại, đột biến và sắp xếp lại trong một số ung thư, bao gồm lymphoma tế bào lớn mất biệt hóa, u nguyên bào thần kinh và UTPKTBN. Các biến đổi gien hay gặp nhất trong rối loạn chức năng của ALK là những sắp xếp lại của nhiễm sắc thể do sự hợp nhất của nhiều gen. Trong UTPKTBN, khoảng 3-7% có các hợp nhất ALK (ALK fusions). Về lâm sàng, sự hiện diện của đột biến gen hợp nhất EML4-ALK kết hợp với đề kháng thuốc ức chế tyrosin kinase. Trong đa số lớn trường hợp, những sắp xếp lại của ALK không chồng chéo với các đột biến sinh ung khác trong UTPKTBN.

Đột biến ALK được phát hiện dễ dàng bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) hoặc xét nghiệm gen thế hệ mới (NGS).  Đối với xét nghiệm đột biế gen ALK, việc thực hiện xét nghiệm mất ít thời gian hơn, chính xác và đơn giản hơn chỉ với xét nghiệm HMMD.

Ngoài đột biến chuyển đoạn ALK, các dạng đột biến nhiễm sắc thể khác như chuyển đoạn ROS-1, khuếch đại gen MET cũng đều có thể phát hiện bằng kỹ thuật FISH hoặc NGS.

Xét nghiệm đột biến gen ALK có ý nghĩa rất lớn trong việc xác định tình trạng đột biến gen của tế bào ung thư và làm căn cứ cho việc lựa chọn phương pháp điều trị đích ở bệnh nhân ung thư phổi. Mặc dù đột biến ALK hiếm gặp tuy nhiên mang đến cơ hội nhận được liệu phát điều trị đích hiệu quả rất cao. Xét nhiệm gen ALK được khuyến cáo cho các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến, đặc biệt ở các bệnh nhân không hút thuốc.

Đột biến thứ phát - Những thách thức mới

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn mang đột biến gen EGFR nhạy thuốc có tỷ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase (ví dụ gefitinib và erlotinib) rất cao, trên 60% trường hợp, và kéo dài được thời gian sống thêm không tiến triển trung bình trên 9 tháng. Các đáp ứng điều trị lúc mới đầu gây ấn tượng sâu sắc, nhưng sau khoảng 10-20 tháng điều trị thì bệnh tiến triển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân, kể cả những bệnh nhân có đáp ứng tốt ban đầu. Y học đã ghi nhận một số cơ chế gây nên tình trạng đề kháng các thuốc ức chế tyrosine kinase, trong đó đột biến thứ phát T790M và sự khuếch đại của MET có thể là hai cơ chế đề kháng-mắc phải chính có liên quan. T790M là một đột biến thứ phát xảy ra trên exon 20 gen EGFR, chiếm khoảng 50% các trường hợp đề kháng thuốc ức chế tyrosine kinase-mắc phải; các thuốc ức chế tyrosine kinase có thể đảo ngược ( các thuốc thế hệ 1 như erlotinib (Tarcevar) hoặc gefitinib-Iressa) có hiệu quả rất hạn chế trên loại đột biến này, còn các thuốc ức chế không thể đảo ngược (thế hệ 2 như afatinib) thì có thể giúp kéo dài hiệu quả ức chế của tyrosine tinase tuy nhiên cũng không có hiệu quả trên các đột biến kháng thuốc T790M hay MET.

Đột biến MET (Mesenchymal Epithelial Transition / Chuyển tiếp Trung mô-Biểu mô) là một thụ thể Tyrosine Kinase. Khuếch đại MET gặp ở khoảng 20% các bệnh nhân đề kháng thuốc ức chế Tyrosine Kinasemắc phải; một số các bệnh nhân này cũng đồng thời đi kèm với đột biến T790M và còn có thể không đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase không thể đảo ngược. Trường hợp các bệnh nhân được điều trị trúng đích xuất hiện tình trạng đề kháng với các thuốc ức chế tyrosine kinase, bác sĩ có thể cho làm các xét nghiệm khác để tìm ra các cơ chế mới dẫn đến đề kháng để đổi thuốc thích hợp.

Vai trò sinh thiết lỏng đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị thuốc nhắm trúng đích đang ngày càng đóng vai trò quan trọng. Bệnh nhân sau một thời gian điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase sẽ xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Tuy nhiên, chúng ta khi sinh thiết tổn thương thường chỉ lấy được ở một vị trí để tìm nguyên nhân kháng thuốc, trong khi đó có thể vị trí u, hoặc tổn thương di căn mà chúng ta sinh thiết không tìm thấy đột biến gen kháng thuốc mà ở các vị trí còn lại mới có tình trạng này. Do đó, việc xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương sẽ giúp đánh giá sự không đồng nhất của các tổn thương u và giúp tìm ra các đột biến EGFR kháng thuốc tốt hơn so với xét nghiệm sinh thiết lại mô u.

Kết luận

Các xét nghiệm đánh giá đột biến gen cần phải được thực hiện để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.

* Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển (Giai đoạn IIIB-Giai đoạn IV) cần được xét nghiệm đột biến gen ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu: xét nghiệm tìm đột biến gen EGFR, đột biến gen ALK để có phương pháp điều trị nhắm trúng đích hiệu quả, mang lại giá trị về sống thêm tốt cùng với chất lượng cuộc sống được nâng cao.

* Bệnh nhân đã điều trị với EGFR-TKI có hiện tượng kháng thuốc cần phải được sinh thiết lại để xét nghiệm đột biến EGFR và các gen kháng thuốc. Với EGFR có thể xét nghiêm với mẫu máu (sinh thiết lỏng) vẫn đảm bảo cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao.

* Hiện nay có nhiều tiến bộ trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, các thuốc EGFR TKI thế hệ I, II, thế hệ III đã chứng minh hiệu quả và tính an toàn. Các thuốc kháng ALK cũng đem lại hiệu quả rất cao đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

BSNT. Nguyễn Hoàng Gia - Phó trưởng khoa Nội I